Post GWAS functional characterization of BCL11A locus toward the development of a treatment for B-thalassemia
| dc.contributor.other | Angius, Andrea | |
| dc.contributor.partner | Università degli Studi di Cagliari (UNICA)-Italy-contractor | IT |
| dc.contributor.partner | CRS4-Italy-contractor | IT |
| dc.contributor.partner | Istituto di Ricerca Genetica e Biomedica-IRGB CNR Cagliari-Italy-coordinator | |
| dc.date.accessioned | 2013-11-14T09:10:02Z | |
| dc.date.available | 2013-11-14T09:10:02Z | |
| dc.date.datafine | 2015-07-30 | |
| dc.date.issued | 2013-07-31 | |
| dc.description.abstract | During the last few years genome-wide association studies identified new loci and variants affecting the levels of fetal hemoglobin (HbF) and provided new insights into transcriptional regulation of fetal to adult hemoglobin. Increased expression of HbF in adults ameliorates the severity of b-thalassemia and sickle cell anemia, two major hemoglobinopathies affecting 2.73 per 1000 conceptions worldwide. Among the new associations the strongest effects were observed at the BCL11A gene which was shown to be a key silencer of HbF expression in adult red blood cell precursors. The major goal of this proposal is to develop a treatment for b-thalassemia, pointing to BCL11A as a therapeutic target to reactivate HbF expression in adult erythroblasts. This will require detailed genetic and functional characterization. The specific aims proposed are: i) the refinement of association signals for HbF level by means of an unprecedentedly dense genetic map; ii) BCL11A expression studies in burst forming unit erythroid cells derived from selected b-thalassemia patients and healthy individuals; iii) the functional characterization of the top HbF associated variants at the BCL11A locus; and iv) use of chromatin association methods to define regulatory regions at the BCL11A locus. A better understanding of BCL11A function should provide an experimental scaffold to facilitate the identification of new therapeutic agents able to reactivate HbF, to be validated in subsequent clinical trials involving b-thalassemia patients. Nel corso degli ultimi anni gli studi di associazione genome-wide hanno individuato nuovi loci e varianti che influenzano i livelli di emoglobina fetale (HbF) e fornito nuovi spunti nella regolazione trascrizionale dell’emoglobina da fetale ad adulta. L'aumentata espressione di HbF negli adulti diminuisce il livello di gravità della b-talassemia e della anemia falciforme. Queste 2 importanti emoglobinopatie affliggono 2,73 su 1.000 nuovi nati nel mondo. Tra le nuove associazioni l’effetto più forte è stato osservato per il gene BCL11A che ha dimostrato di essere un silenziatore dell’espressione di HbF nei precursori dei globuli rossi maturi. L'obiettivo principale di questa proposta è quello di sviluppare un trattamento per la b-talassemia, puntando al gene BCL11A come bersaglio terapeutico per riattivare l’espressione di HbF in eritroblasti adulti. Ciò richiederà studi di genetica dettagliati e la caratterizzazione funzionale. Gli obiettivi specifici proposti sono: i) l'affinamento della associazione del livello di HbF mediante un mappa genetica estremamente densa; ii) studi di espressione del gene BCL11A in cellule eritroidi in formazione derivate da pazienti b-talassemici e soggetti sani; Iii) la caratterizzazione funzionale delle varianti HbF associata al BCL11A; e iv) uso di metodi di studio della cromatina per definire le regioni regolatrici del locus BCL11A. Una migliore comprensione della funzione di BCL11A dovrebbe fornire una evidenza sperimentale in grado di agevolare l'individuazione di nuovi agenti terapeutici in grado di riattivare HbF e fornire la basi per successivi studi clinici che coinvolgendo pazienti b-talassemici. | EN |
| dc.description.abstract | Nel corso degli ultimi anni gli studi di associazione genome-wide hanno individuato nuovi loci e varianti che influenzano i livelli di emoglobina fetale (HbF) e fornito nuovi spunti nella regolazione trascrizionale dell’emoglobina da fetale ad adulta. L'aumentata espressione di HbF negli adulti diminuisce il livello di gravità della b-talassemia e della anemia falciforme. Queste 2 importanti emoglobinopatie affliggono 2,73 su 1.000 nuovi nati nel mondo. Tra le nuove associazioni l’effetto più forte è stato osservato per il gene BCL11A che ha dimostrato di essere un silenziatore dell’espressione di HbF nei precursori dei globuli rossi maturi. L'obiettivo principale di questa proposta è quello di sviluppare un trattamento per la b-talassemia, puntando al gene BCL11A come bersaglio terapeutico per riattivare l’espressione di HbF in eritroblasti adulti. Ciò richiederà studi di genetica dettagliati e la caratterizzazione funzionale. Gli obiettivi specifici proposti sono: i) l'affinamento della associazione del livello di HbF mediante un mappa genetica estremamente densa; ii) studi di espressione del gene BCL11A in cellule eritroidi in formazione derivate da pazienti b-talassemici e soggetti sani; Iii) la caratterizzazione funzionale delle varianti HbF associata al BCL11A; e iv) uso di metodi di studio della cromatina per definire le regioni regolatrici del locus BCL11A. Una migliore comprensione della funzione di BCL11A dovrebbe fornire una evidenza sperimentale in grado di agevolare l'individuazione di nuovi agenti terapeutici in grado di riattivare HbF e fornire la basi per successivi studi clinici che coinvolgendo pazienti b-talassemici. | IT |
| dc.description.contributionbudgetCRS4 | € 45.100 | IT |
| dc.description.statusprogettoCRS4 | In corso | IT |
| dc.identifier.reference | GGP13246 | IT |
| dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/11050/284 | |
| dc.subject.een-cordis | EEN CORDIS::SCIENZE BIOLOGICHE ::Medicina, salute umana | IT |
| dc.subject.progetti | Progetti::Bando competitivo/Grant::Finanziamento nazionale/regionale::Altro (specificare)::TELETHON BCL11A Post GWAS functional characterization of BCL11A locus toward the development of a treatment for B-thalassemia (Fondazione Telethon) | IT |
| dc.subject.program | Program::Technological Platforms::Sequencing and Genotyping Platform (SGP) | IT |
| dc.title | Post GWAS functional characterization of BCL11A locus toward the development of a treatment for B-thalassemia | IT |
| dc.title.alternative | TELETHON BCL11A | IT |
| dc.type | Scheda progetto CRS4 | IT |